原標題：適應行業(yè)發(fā)展水平 緊跟法規(guī)要求變化——醫(yī)療器械數(shù)字醫(yī)療指導原則體系構(gòu)建進展簡介

數(shù)字醫(yī)療（Digital Health）是指以計算機技術(shù)為基礎(chǔ)的信息通信技術(shù)（ICT）與醫(yī)療器械的交叉融合，涉及軟件、網(wǎng)絡(luò)安全、人工智能、大數(shù)據(jù)、移動計算、云計算、5G、虛擬現(xiàn)實等技術(shù)領(lǐng)域。數(shù)字醫(yī)療具有自身特點，其監(jiān)管問題已成為國際醫(yī)療器械監(jiān)管研究的焦點之一。

我國自2012年4月發(fā)布《關(guān)于醫(yī)療器械軟件注冊申報基本要求的說明》以來，大力推進醫(yī)療器械數(shù)字醫(yī)療指導原則體系構(gòu)建工作，陸續(xù)發(fā)布多項數(shù)字醫(yī)療指導原則，涵蓋分類界定、產(chǎn)品命名、技術(shù)審評、體系核查等方面。

今年3月，《醫(yī)療器械軟件注冊審查指導原則（2022年修訂版）》《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊審查指導原則（2022年修訂版）》《人工智能醫(yī)療器械注冊審查指導原則》發(fā)布，標志著我國醫(yī)療器械數(shù)字醫(yī)療指導原則體系構(gòu)建工作已取得重要階段性進展。

優(yōu)化醫(yī)療器械軟件注冊審查要求

2015年8月發(fā)布實施的《醫(yī)療器械軟件注冊技術(shù)審查指導原則》為第一版醫(yī)療器械軟件指導原則，在指導企業(yè)準備注冊申報資料和規(guī)范審評要求等方面發(fā)揮了重要作用。不過，由于當時行業(yè)發(fā)展水平較低，第一版醫(yī)療器械軟件指導原則的審評要求整體低于歐美國家和地區(qū)，但也有自身特色，如重大軟件更新判定原則更細致，突出核心算法并根據(jù)算法成熟度區(qū)分要求，現(xiàn)成軟件根據(jù)使用方式（部分使用、全部使用）區(qū)分要求并提出遺留軟件概念，引入軟件質(zhì)量度量要求等。

《醫(yī)療器械軟件注冊審查指導原則（2022年修訂版）》（以下簡稱第二版軟件指導原則）基于前版修訂，主要有五方面考量：一是行業(yè)發(fā)展水平已有較大進步，審評要求需要適當調(diào)整；二是審評經(jīng)驗積累較為充足，需要歸納總結(jié)；三是國際監(jiān)管研究進展較快，需要參考借鑒，特別是國際醫(yī)療器械監(jiān)管機構(gòu)論壇（IMDRF）相關(guān)文件成果；四是需要滿足醫(yī)療器械數(shù)字醫(yī)療指導原則體系構(gòu)建的規(guī)劃要求；五是需要與醫(yī)療器械新法規(guī)相協(xié)調(diào)。

第二版軟件指導原則是醫(yī)療器械數(shù)字醫(yī)療指導原則體系的基礎(chǔ)，也是醫(yī)療器械軟件的通用指導原則。該指導原則包括適用范圍、主要概念、基本原則、現(xiàn)成軟件、質(zhì)量管理軟件、醫(yī)療器械軟件生存周期過程、技術(shù)考量、醫(yī)療器械軟件研究資料、注冊申報資料補充說明、附錄等內(nèi)容；適用于醫(yī)療器械軟件的注冊申報，包括第二、三類獨立軟件（本身即為醫(yī)療器械的軟件，SaMD）和含有軟件組件（醫(yī)療器械內(nèi)含的軟件，SiMD）的醫(yī)療器械；適用于自研軟件（企業(yè)進行完整生存周期控制的軟件）、現(xiàn)成軟件（企業(yè)無法證明或未進行完整生存周期控制的軟件）的注冊申報，也可用作醫(yī)療器械軟件、質(zhì)量管理軟件（醫(yī)療器械質(zhì)量管理所用軟件，非醫(yī)療器械軟件）的體系核查參考。

第二版軟件指導原則明確，需結(jié)合軟件特性，采用基于風險的、全生命周期管理的方法實現(xiàn)醫(yī)療器械軟件科學監(jiān)管。“基于風險”是指醫(yī)療器械軟件的監(jiān)管要求取決于其風險程度，軟件風險程度越高，生存周期質(zhì)控要求越嚴格，注冊申報資料越詳盡。軟件風險程度采用軟件安全性級別表述，分為輕微、中等、嚴重三個級別，可結(jié)合預期用途、使用場景、核心功能進行綜合判定。“全生命周期管理”是指在醫(yī)療器械全生命周期中考慮軟件質(zhì)控要求，并將風險管理、配置管理、缺陷管理、可追溯性分析貫穿全程。

第二版軟件指導原則較前版主要有以下修訂：

首先，明晰概念以幫助理解。軟件概念眾多，相互交叉，同詞異義、異詞同義的現(xiàn)象較為普遍，增加了理解和操作難度。因此，第二版軟件指導原則著重介紹醫(yī)療器械軟件、系統(tǒng)軟件、應用軟件、中間件、支持軟件、軟件生存周期、軟件測試、軟件驗證、軟件確認、軟件可追溯性分析、軟件更新、軟件版本、軟件算法、軟件功能、軟件用途等概念和要求，以及現(xiàn)成軟件、現(xiàn)成軟件組件（醫(yī)療器械軟件的組成部分）、外部軟件環(huán)境（醫(yī)療器械軟件運行環(huán)境的組成部分）、遺留軟件、成品軟件、外包軟件等概念和要求。

其次，擴展內(nèi)容以提升能力。第二版軟件指導原則結(jié)合審評工作實踐和國際監(jiān)管研究進展，新增互操作性、測量功能、非醫(yī)療器械功能、植入物產(chǎn)品設(shè)計軟件、使用期限、通用計算平臺、中間件、人因與可用性等要求；調(diào)入2017年發(fā)布的《移動醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導原則》關(guān)于云計算的要求、《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊技術(shù)審查指導原則》關(guān)于接口和訪問控制的要求；可追溯性分析由高風險醫(yī)療器械軟件擴至全部醫(yī)療器械軟件，現(xiàn)成軟件由應用軟件擴至應用軟件、系統(tǒng)軟件、中間件、支持軟件；細化重大軟件更新判定原則；考慮到行業(yè)實際情況，軟件可靠性、功能安全僅作為建議，異常處理、新技術(shù)僅作原則性說明，待時機成熟時納入考量；鼓勵提交產(chǎn)品市場宣傳材料，該材料僅作為審評參考材料以補充產(chǎn)品信息，既非審評對象，也不作為審評決策依據(jù)。

再次，細化要求以便于操作。自研軟件研究報告刪除適用范圍、禁忌癥、臨床評價三個重復條款，細化接口、用戶界面、云計算、開發(fā)測試環(huán)境等要求，可追溯性分析單獨設(shè)立條款，核心算法改為核心功能并明確全新的算法、功能和用途均需評價，增加結(jié)論以體現(xiàn)企業(yè)主體責任；自研軟件更新研究報告由兩類細分為三類，將增強類軟件更新研究報告拆分為完善型和適應型軟件更新研究報告，前者細化要求，后者簡化要求，同時調(diào)整糾正類軟件更新研究報告體例?，F(xiàn)成軟件研究資料細分為現(xiàn)成軟件組件研究資料和外部軟件環(huán)境評估報告，前者根據(jù)使用方式細化要求，后者統(tǒng)一要求。刪除軟件版本命名規(guī)則真實性聲明要求以避免重復，延續(xù)注冊刪除輕微軟件更新、重大軟件更新特殊情況以簡化要求。獨立軟件結(jié)構(gòu)組成信息由交付形式（如光盤）改為交付內(nèi)容（如安裝程序），產(chǎn)品技術(shù)要求模板調(diào)整了條款順序；軟件組件產(chǎn)品技術(shù)要求補充使用限制、接口、訪問控制、運行環(huán)境、性能效率等要求。GB/T 25000.51適用范圍由獨立軟件擴至醫(yī)療器械軟件，在軟件研究資料中提交自測報告或自檢報告（含檢驗報告），不再要求在產(chǎn)品技術(shù)要求中體現(xiàn)。

最后，審評與體系核查相結(jié)合。強化與《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄獨立軟件》及其現(xiàn)場檢查指導原則的關(guān)聯(lián)性，細化軟件生存周期過程（含敏捷開發(fā)）質(zhì)控要求，包括軟件測試、軟件驗證、軟件確認、軟件可追溯性分析等內(nèi)容。以軟件版本命名規(guī)則為切入點，實現(xiàn)審評與體系核查的聯(lián)動，注冊申報資料所述軟件版本命名規(guī)則需與質(zhì)量管理體系保持一致，軟件更新的版本變更需符合軟件版本命名規(guī)則，若不符合需采取糾正預防措施（CAPA）并記錄?？紤]到行業(yè)實際情況，全部源代碼均需測試，但可采用多種測試方法予以實現(xiàn)，源代碼追溯分析活動追溯至軟件單元（列明名稱）即可。質(zhì)量管理軟件按照《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求需進行確認，可參照成品軟件、自研軟件的適用要求開展確認工作?？紤]到某些植入物產(chǎn)品設(shè)計軟件對植入式醫(yī)療器械安全有效性影響較為顯著，雖為質(zhì)量管理軟件，也需提交相應注冊申報資料。明確遺留軟件判定時間以《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》全面實施日期（2018年1月1日）為準。

加強醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全管理

2017年1月發(fā)布的《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊技術(shù)審查指導原則》是《醫(yī)療器械軟件注冊技術(shù)審查指導原則》的重要補充，有力推動了醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全水平的提升。鑒于當時行業(yè)發(fā)展水平不高，該指導原則設(shè)置了過渡期，于2018年1月1日正式實施，同時審評要求低于歐美國家和地區(qū)。《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊審查指導原則（2022年修訂版）》（以下簡稱第二版網(wǎng)絡(luò)安全指導原則）基于前版修訂，遵循第二版軟件指導原則的修訂思路，并強化二者的協(xié)調(diào)關(guān)系。

第二版網(wǎng)絡(luò)安全指導原則是醫(yī)療器械數(shù)字醫(yī)療指導原則體系的重要組成部分，也是醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全的通用指導原則。該指導原則包括適用范圍、主要概念、基本原則、醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全生存周期過程、技術(shù)考量、醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全研究資料、注冊申報資料補充說明等內(nèi)容；適用于醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全的注冊申報，包括具備電子數(shù)據(jù)交換、遠程訪問與控制、用戶訪問三種功能其中一種及以上功能的第二、三類獨立軟件和含有軟件組件的醫(yī)療器械；同樣適用于自研軟件、現(xiàn)成軟件的注冊申報，也可用作醫(yī)療器械軟件、質(zhì)量管理軟件的體系核查參考。該指導原則明確，醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全是醫(yī)療器械安全有效性的重要組成部分，采用基于風險的全生命周期管理的方法實現(xiàn)科學監(jiān)管，并需充分利用網(wǎng)絡(luò)安全漏洞披露機制。

第二版網(wǎng)絡(luò)安全指導原則較前版主要有以下修訂：

首先，重點介紹醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全、醫(yī)療器械相關(guān)數(shù)據(jù)、醫(yī)療器械電子接口、醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全能力、網(wǎng)絡(luò)安全驗證與確認、網(wǎng)絡(luò)安全可追溯性分析、網(wǎng)絡(luò)安全事件應急響應、醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全更新等概念和要求。

其次，根據(jù)我國網(wǎng)絡(luò)安全法律法規(guī)要求，結(jié)合審評工作實踐和國際監(jiān)管研究進展，新增網(wǎng)絡(luò)安全事件應急響應、漏洞評估、遠程維護與升級、醫(yī)療數(shù)據(jù)出境、遺留設(shè)備等要求，補充重大網(wǎng)絡(luò)安全更新判定原則以便操作。考慮到行業(yè)實際情況，以網(wǎng)絡(luò)安全能力建設(shè)為抓手，幫助行業(yè)提升醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全水平，由前版19項能力升級為22項能力。

再次，細化網(wǎng)絡(luò)安全研究資料要求。網(wǎng)絡(luò)安全研究資料由統(tǒng)一要求改為基于軟件安全性級別區(qū)別要求，中低風險產(chǎn)品降低要求。自研軟件網(wǎng)絡(luò)安全研究報告參照第二版軟件指導原則體例，補充數(shù)據(jù)架構(gòu)、網(wǎng)絡(luò)安全能力、網(wǎng)絡(luò)安全補丁、需求規(guī)范、網(wǎng)絡(luò)安全事件應急響應、漏洞評估等要求，增加結(jié)論以體現(xiàn)企業(yè)主體責任?，F(xiàn)成軟件研究資料細分為現(xiàn)成軟件組件研究資料和外部軟件環(huán)境評估報告，前者根據(jù)使用方式細化要求，后者與第二版軟件指導原則要求相同，無須重復提交。延續(xù)注冊刪除輕微網(wǎng)絡(luò)安全更新以簡化要求。

最后，考慮到行業(yè)實際情況，不要求單獨建立醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全生存周期過程，而是將其作為醫(yī)療器械軟件生存周期過程的重要組成部分予以整體考慮，滿足《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄獨立軟件》及其現(xiàn)場檢查指導原則即可，后續(xù)待時機成熟時予以考量。同時，鑒于網(wǎng)絡(luò)安全事件具有特殊性，審評和體系核查均加強網(wǎng)絡(luò)安全事件應急響應要求。

實現(xiàn)人工智能醫(yī)療器械科學監(jiān)管

我國于2019年7月在全球率先發(fā)布《深度學習輔助決策醫(yī)療器械軟件審評要點》（以下簡稱《深度學習審評要點》），明確人工智能醫(yī)療器械審評關(guān)注重點，引發(fā)國際廣泛關(guān)注?！?a href="http://zhiquan999.cn/yuanze/1631.html" target="_blank" >人工智能醫(yī)療器械注冊審查指導原則》（以下簡稱《人工智能醫(yī)療器械指導原則》）基于《深度學習審評要點》，結(jié)合20余項產(chǎn)品審評工作經(jīng)驗和監(jiān)管科學研究成果制定，遵循第二版軟件指導原則的修訂思路，并強化二者的協(xié)調(diào)關(guān)系。

《人工智能醫(yī)療器械指導原則》是醫(yī)療器械數(shù)字醫(yī)療指導原則體系的重要組成部分，也是人工智能醫(yī)療器械的通用指導原則。該指導原則包括適用范圍、主要概念、基本原則、人工智能醫(yī)療器械生存周期過程、技術(shù)考量、算法研究資料、注冊申報資料補充說明等內(nèi)容，適用于人工智能醫(yī)療器械的注冊申報，包括第二類、第三類人工智能獨立軟件和含有人工智能軟件組件的醫(yī)療器械；適用于自研軟件的注冊申報，現(xiàn)成軟件組件參照執(zhí)行，不適用于外部軟件環(huán)境；也可用作人工智能醫(yī)療器械的體系核查參考，質(zhì)量管理軟件若采用人工智能技術(shù)實現(xiàn)其功能或用途亦可參考使用。明確需結(jié)合算法特性（如黑盒算法可解釋性），采用基于風險的全生命周期管理的方法實現(xiàn)人工智能醫(yī)療器械的科學監(jiān)管。

《人工智能醫(yī)療器械指導原則》較《深度學習審評要點》主要有以下修訂：

首先，重點介紹了人工智能醫(yī)療器械、人工智能醫(yī)療器械類型、人工智能算法更新以及人工智能新技術(shù)等概念，以幫助理解。

其次，基于行業(yè)發(fā)展水平，結(jié)合監(jiān)管科學研究成果和國際監(jiān)管研究進展，新增強化學習、聯(lián)邦學習、生成對抗網(wǎng)絡(luò)、持續(xù)學習/自適應學習、壓力測試、對抗測試、人工智能算法編程框架、人工智能芯片、人因與可用性等要求?？紤]到持續(xù)學習/自適應學習具有特殊性，明確其不得用于臨床，僅可用于算法訓練或醫(yī)學研究。其他人工智能新技術(shù)僅作原則性要求。對于黑盒算法可解釋性，要求開展算法性能影響因素分析，明確使用限制并在說明書予以提示，同時建議與現(xiàn)有醫(yī)學知識建立關(guān)聯(lián)。

再次，細化注冊申報資料要求。補充算法研究資料要求，明確算法研究報告、算法更新研究報告的使用條件和內(nèi)容要求。細化第三方數(shù)據(jù)庫、白盒算法、遷移學習、注冊單元與檢測單元、自動標注、在線標注、算法性能評估結(jié)果比較分析、算法性能綜合評價等要求。說明書要求需根據(jù)算法性能影響因素分析結(jié)果、算法性能綜合評價結(jié)果明確產(chǎn)品使用限制，輔助決策類產(chǎn)品需明確決策指標定義或其來源依據(jù)。中高風險產(chǎn)品若為全新類型，需提交算法研究資料，若為成熟類型，明確算法基本信息即可；低風險產(chǎn)品無論是全新類型還是成熟類型，明確算法基本信息即可。

最后，考慮到很多企業(yè)剛進入醫(yī)療器械行業(yè)，對于醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系要求的理解和認識有所欠缺，故基于《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄獨立軟件》及其現(xiàn)場檢查指導原則，以有監(jiān)督深度學習產(chǎn)品為例，詳細說明了人工智能醫(yī)療器械生存周期過程質(zhì)控要求，涵蓋需求分析、數(shù)據(jù)收集、算法設(shè)計、驗證與確認、更新控制等階段。

目前，我國醫(yī)療器械數(shù)字醫(yī)療指導原則體系已基本涵蓋數(shù)字醫(yī)療全部內(nèi)容，監(jiān)管要求與歐美國家和地區(qū)整體相當，并根據(jù)我國國情適當調(diào)整，具有自身特色。隨著信息通信技術(shù)的快速發(fā)展，數(shù)字醫(yī)療新技術(shù)新產(chǎn)品將層出不窮，需要持續(xù)推進醫(yī)療器械數(shù)字醫(yī)療監(jiān)管研究及其指導原則體系構(gòu)建工作，及時有效應對監(jiān)管挑戰(zhàn)，促進行業(yè)健康發(fā)展。

（作者單位：國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心）