原標題：關于公開征求《藥物涂層球囊擴張導管注冊審查指導原則（征求意見稿）》意見的通知

各相關單位：

為進一步規(guī)范藥物涂層球囊擴張導管的注冊申報和技術審評，我中心組織起草了《藥物涂層球囊擴張導管注冊審查指導原則（征求意見稿）》，現(xiàn)公開征求意見。

如有意見或建議，請下載并填寫反饋意見表，并于2022年7月21日前將反饋意見以電子郵件形式反饋我中心。

聯(lián)系人：劉威，張向梅

電話：010-86452666；0755-83087067

電子郵箱：liuwei@cmde.org.cn;zhangxm@cmde.org.cn

附件:1.藥物涂層球囊擴張導管注冊審查指導原則（征求意見稿）（下載）

2.反饋意見表（下載）

國家藥品監(jiān)督管理局

醫(yī)療器械技術審評中心

2022年6月22日

附件：藥物涂層球囊擴張導管注冊審查指導原則（征求意見稿）

一、前言

本指導原則旨在指導注冊申請人對藥物涂層球囊擴張導管注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門對藥物涂層球囊擴張導管注冊申報資料的技術審評提供參考。

本指導原則是對藥物涂層球囊擴張導管的一般要求，申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，相關內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

二、適用范圍

本指導原則所涉及的藥物涂層球囊擴張導管是指在《醫(yī)療器械分類目錄》（2017年第104號）中分類編碼為03-13-06下的帶藥球囊擴張導管，該產(chǎn)品的管理類別為Ⅲ類。03-13-06下不屬于本指導原則范圍的其它產(chǎn)品、或者有特殊設計、或者分類編碼未歸類于03-13-06的帶藥球囊擴張導管，注冊申請人可參考本指導原則中適用的內(nèi)容。

三、注冊審查要點

注冊申報資料宜符合國家藥品監(jiān)督管理局《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》中對注冊申報資料的要求，同時宜符合以下要求：

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

提供申報產(chǎn)品名稱的確定依據(jù)。建議使用“球囊擴張導管”作為產(chǎn)品名稱核心詞，以藥物成分、使用部位等作為特征詞，例如，紫杉醇涂層冠脈球囊擴張導管。產(chǎn)品名稱宜使用中文。

2.注冊單元劃分

藥物涂層球囊擴張導管注冊單元劃分建議依據(jù)《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》進行，并著重考慮產(chǎn)品的技術原理、結構組成、性能指標及適用范圍等因素，如：

（1）冠脈藥物涂層球囊擴張導管、外周血管藥物涂層球囊擴張導管、神經(jīng)血管藥物涂層球囊擴張導管宜劃分為不同的注冊單元。

（2）“標稱壓力下球囊直徑×球囊長度”相同但球囊設計不同（如球囊本體制造材料不同、有無微孔處理等）的球囊擴張導管宜劃分為不同的注冊單元。

（3）所含藥物/載藥基質(zhì)成分、藥物配比等不同的產(chǎn)品宜劃分為不同的注冊單元。

（二）綜述資料

1.器械及操作原理描述

（1）產(chǎn)品結構及組成

明確產(chǎn)品的結構及組成，包括附件，并提供相應的結構圖示。在圖示中標識各部件的名稱、重要尺寸信息及測量位置。建議申請人進一步提供導管軸向剖面圖及球囊折疊結構圖（如不同直徑球囊折疊方式不同，宜分別提供）。針對導管的關鍵位置（如球囊、管身、管身至球囊過渡段等）提供橫截面圖。

（2）組成材料

明確產(chǎn)品所有部件組成材料的通用名稱/化學名稱、商品名/牌號、符合的材料標準（如適用）及材料供應商等基本信息，包括制造過程中使用的焊接劑、粘合劑、著色劑等。建議產(chǎn)品組成材料以列表的形式提供，并與產(chǎn)品結構圖示中標識的部件名稱一一對應。如產(chǎn)品組成材料為混合物，還需明確混合材料的組分及其含量信息。對于部件結構采用分層/分段結構設計的，如導管管身采用多層結構設計且不同節(jié)段材料不同，需逐層/逐段分別進行描述。

申請人需詳細描述藥物涂層相關信息，如涂層成分（包括藥物、載藥基質(zhì)和/或輔料）、藥物加載方式及機理等，具體可參照以下內(nèi)容提供。

對于藥物，需明確產(chǎn)品中藥物的名稱、結構與組成相關信息（如化學結構式、分子式、分子量、純度、含量、劑量密度（如μg/mm2）等）、理化性質(zhì)參數(shù)（如外觀、色澤、物理狀態(tài)、pH值、解離常數(shù)（pKa）、粒度、晶型、比旋度、光學異構體、熔點或沸點、水分、溶解度、分配系數(shù)等）、穩(wěn)定性信息（如對光、濕、熱的穩(wěn)定性，固、液態(tài)下的穩(wěn)定性和相互作用的穩(wěn)定性）及藥物已有的吸收、分布、代謝、消除等信息。如已上市藥物發(fā)生相關不良事件或召回事件，建議提供相關信息。如藥物已獲得我國或生產(chǎn)國（地區(qū)）批準上市銷售的，應提供上市銷售證明性文件。如已有我國或生產(chǎn)國（地區(qū)）批準上市銷售的藥物，建議優(yōu)先采用，未采用宜說明理由。如原料藥已在某種或某些藥物上市時通過關聯(lián)審評或進行了主文檔備案，建議提交關聯(lián)/備案信息說明。如藥物未獲得我國或生產(chǎn)國（地區(qū)）批準上市銷售的，藥物部分請按照藥品注冊相關要求提交資料。

對于載藥基質(zhì)，需明確產(chǎn)品中載藥基質(zhì)的類型、尺寸、理化特性及其他參數(shù)（如孔隙、質(zhì)量、密度、分布、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、熔融溫度等）、在涂層中作用機理、材料的鑒別、材料溶劑等雜質(zhì)的殘留水平，混合物應明確各成分的重量百分比；還應提供藥物與載藥基質(zhì)的配比信息及配比選擇依據(jù)；提供載藥基質(zhì)的相關安全性資料。

對于輔料，應明確輔料的名稱（如中英文通用名、化學名、曾用名）、結構與組成（如結構式、分子式、分子量，高分子輔料應明確分子量范圍、聚合度等；有立體結構和多晶型現(xiàn)象應特別說明）、理化特性以及基本特性（如外觀，顏色，物理狀態(tài)、熔點或沸點、比旋度、溶解性、溶液pH、粒度以及功能相關性指標等）、境內(nèi)外批準信息及用途、國內(nèi)外藥典收載情況等信息。

此外，還應詳細描述涂層加載至球囊表面的工藝以及藥物涂層與球囊表面結合或附著的方式。

2.型號規(guī)格

對于存在多種型號、規(guī)格的產(chǎn)品，應當明確各型號、規(guī)格的區(qū)別。應當采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對于各種型號、規(guī)格的結構組成（或配置）、功能、產(chǎn)品特征和運行模式、性能指標等方面加以描述。

3.包裝說明

說明所有產(chǎn)品組成的包裝信息。宜結合影響藥物涂層材料穩(wěn)定性的因素，確認藥物涂層是否對包裝有特殊要求，說明與滅菌方法相適應的無菌屏障系統(tǒng)信息，以及無菌屏障系統(tǒng)形式是否對藥物涂層產(chǎn)生不利影響。

4.研發(fā)歷程及與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較

闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應當提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，重點宜對藥物成分及含量、劑量密度、載藥基質(zhì)、藥物配比、藥物涂層工藝、藥物與球囊結合及藥物釋放機理等異同點進行描述，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

5.適用范圍和禁忌證

（1）適用人群：宜明確目標患者人群信息、患者選擇標準信息以及明確使用過程中需要考慮的因素，如動脈粥樣硬化病變?nèi)巳?、透析患者人群等?/p>

（2）適用病變：宜結合臨床證據(jù)對適用病變情況進行進一步具體描述，如小血管原發(fā)病變、分叉病變、支架內(nèi)再狹窄等。

（三）研究資料

1.產(chǎn)品性能研究

產(chǎn)品性能研究包括產(chǎn)品性能驗證和產(chǎn)品技術要求研究兩部分。申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性開展適宜的性能研究，具體性能驗證項目選擇可參見附表1，其中不適用的項目，申請人需詳細說明理由并提供支持性資料。

對于藥物涂層球囊擴張導管的一般性能研究項目，可參考《球囊擴張導管注冊技術審查指導原則》(2020年第62號)進行制定，如外觀/外表面、尺寸、與導絲的兼容性、與導引導管/導引鞘的兼容性、耐腐蝕性（如適用）、射線可探測性、座、水合性、無泄漏、峰值拉力、末端頭端、球囊再折疊形態(tài)、扭轉(zhuǎn)結合強度（如適用）、球囊疲勞或充起時無泄漏或損壞、球囊直徑與充盈壓力關系、球囊額定爆破壓、球囊卸壓時間、流量（如適用）、模擬使用等。

對于藥物涂層球囊擴張導管，還需提供以下研究資料：

（1）藥物部分研究：藥物的鑒別和純度、載藥量、藥物降解產(chǎn)物/雜質(zhì)類型及含量、藥物體外釋放研究、溶劑殘留等；

（2）可降解基質(zhì)的降解特性及降解產(chǎn)物安全性（如適用）；

（3）藥物劑量密度選擇依據(jù)；

（4）載藥基質(zhì)的選擇依據(jù)（如適用）；

（5）醫(yī)療器械與藥物的相互作用；

（6）藥物涂層分布表征研究：

①涂層完整性表征：

涂層完整性表征是對球囊上藥物涂層外觀的定性評估。需在各種放大倍率下直觀地表征涂層屬性和覆蓋異常（建議選擇20X-200X放大倍率，在低倍率下粗略目視檢查球囊涂層表面，對其中觀察到的表面異常在高倍率下進一步檢查）。表征需在代表整個涂層球囊表面的區(qū)域上進行，針對刻痕球囊等具有不同應力區(qū)域的產(chǎn)品，如適用，需評估高應力/應變和低應力/應變的兩個區(qū)域。需提供評估時球囊構型情況（如球囊充起、部分充起或未充起狀態(tài)，但不宜為折疊狀態(tài)）及構型選擇理由。在球囊充起期間可以使用模擬的生理條件（例如體溫、模擬血管）。

②藥物涂層厚度：

藥物涂層厚度應采用定量表征，測量沿球囊表面多個代表點的局部藥物涂層厚度。需選擇適當?shù)臏y量位置（如沿球囊有效長度方向和沿球囊圓周方向）和測試次數(shù)，測試段數(shù)量的選擇可參考藥物涂層完整性和藥物涂層均勻性的結果。對球囊特定特征或標志處（褶皺、刻痕球囊的金屬結構處等）也應當評估。提供測量時球囊構型情況（如球囊充起、部分充起或非充起狀態(tài)）并提供球囊構型選擇理由。在球囊充起期間可以使用模擬的生理條件（例如體溫、模擬血管）。厚度測量方法包括使用直接測量或輪廓測量的橫截面成像法。

③藥物涂層均勻性：

藥物涂層均勻性宜采用定量表征，將實際區(qū)域藥物含量與預期片段藥物含量進行比較。應表征藥物涂層沿球囊有效長度（縱向）和圓周（周向）的均勻性。需提供測試時球囊構型情況（如球囊充起、部分充起或非充起狀態(tài)）并提供構型選擇理由。測試段的尺寸（如長度、面積或質(zhì)量）和被測球囊分段數(shù)量的選擇應有合適的理由，縱向均勻性一般推薦測試節(jié)段長度在10-30mm之間，如球囊長度允許應至少選擇三個節(jié)段，周向均勻性建議至少選擇兩個段。

（7）與術中液體的相容性（如適用）；

（8）磁導航環(huán)境下的安全有效性研究（如適用）；

（9）藥物涂層耐久性；

（10）剩余藥量；

（11）微粒大小表征及計數(shù)、微粒鑒別和結晶度表征；

對于藥物涂層球囊擴張導管，微粒計數(shù)研究一方面用于說明制造工藝穩(wěn)定性，另一方面可為體內(nèi)安全性提供相關信息，因此需關注微粒的產(chǎn)生情況，對微粒進行計數(shù)及相關表征。表征微粒時，應結合附表2中的相關考慮因素建立合適的方法進行表征。注冊申請人應根據(jù)產(chǎn)品設計輸入要求進一步確認研究項目的充分性，如產(chǎn)品宣稱有特定設計，注冊申請人還應根據(jù)產(chǎn)品設計特點設定相應的研究項目。對于藥物涂層球囊擴張導管可進行客觀判定的成品功能性、安全性指標，應將其列入產(chǎn)品技術要求。

注冊申請人需說明各項性能指標的設定依據(jù)、所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。對于自建方法，注冊申請人還需提供相應的依據(jù)及方法學驗證資料。在進行上述藥物涂層完整性、藥物涂層厚度、藥物涂層均勻性以及微粒表征時，應結合當前臨床使用/臨床實踐和產(chǎn)品使用說明確定合適的測試條件。

對于性能驗證方案中的每項測試，取樣計劃應能保證每個參數(shù)的測量數(shù)據(jù)具有足夠的代表意義。取樣計劃應能代表產(chǎn)品相關參數(shù)的最惡劣情況（如藥物含量、藥物相關雜質(zhì)等），且能夠充分代表所有的器械設計。取樣應充分代表產(chǎn)品制造的正常波動。對于藥物相關部分，應至少對3個批次產(chǎn)品的含藥部分進行分析。對于指定置信度和可靠性參數(shù)的測試，樣本量的大小應有統(tǒng)計學基礎；對于所有的測試，應說明測試樣品數(shù)量的合理性。

注冊申請人需提供產(chǎn)品性能驗證報告，驗證報告至少包含以下內(nèi)容：

（1）驗證目的。

（2）驗證樣品的規(guī)格型號及選擇依據(jù)。

（3）驗證樣本數(shù)量及其確定依據(jù)。

（4）驗證項目及其接受標準、試驗方法。

（5）驗證結果及數(shù)據(jù)分析。

（6）偏差分析（如有）。

（7）驗證結論。

2.生物相容性評價研究

參考GB/T16886系列標準開展生物學評價，必要時開展生物學試驗。由于藥物涂層球囊中所含藥物對機體的影響一般大于30天，因此藥物涂層球囊應按照與人體血液接觸的長期植入器械進行生物相容性評估，如需要進行生物學試驗的，部分項目（如亞慢性毒性、植入、遺傳毒性）可考慮在動物試驗中結合局部給藥的毒理學數(shù)據(jù)合并評估；導管管體（除藥物涂層球囊部分之外）則可按照與循環(huán)血液短期接觸的外部接入器械進行生物相容性評估。

對于產(chǎn)品所含藥物可能影響生物學試驗結果的，申請人可結合藥物的作用方式、臨床獲益論證藥物引入的生物學風險是否可接受。

當產(chǎn)品含有某種已經(jīng)獲得批準用于其他用途的藥品時，申請人可結合藥品安全性資料評價產(chǎn)品的安全性，但需考慮新的組合方式是否會使已經(jīng)確定的或已經(jīng)了解的安全性、有效性發(fā)生改變。

如產(chǎn)品使局部或系統(tǒng)的藥物暴露大于已經(jīng)批準的藥品劑量范圍，則可能還需要進行附加的安全性研究。

可能需開展其他必要的試驗以評估藥物自身特殊的生物學風險（毒理學風險），如局部毒性評估、依賴性試驗、致突變風險或其他毒理學試驗。不需額外開展試驗的，需說明理由。對應用于神經(jīng)血管系統(tǒng)的產(chǎn)品，還需進行神經(jīng)系統(tǒng)毒性評估。

3.生物安全性研究

對于含有同種異體材料、動物源性材料（例如蟲膠）或生物活性物質(zhì)等具有生物安全風險的產(chǎn)品，應當參考《動物源性醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則（2017年修訂版）》（2017年第224號）提供相應生物安全性研究資料。

4.滅菌工藝研究

描述用于保證產(chǎn)品無菌的質(zhì)量保證體系，明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL）。藥物涂層球囊擴張導管的無菌保證水平（SAL）需達到10-6。若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，應當明確殘留物信息及采取的處理具體方法和條件，并提供研究資料。

需要注意的是，應評價滅菌工藝對藥物涂層的影響，滅菌后藥物涂層應滿足預期設計要求。

5.產(chǎn)品貨架有效期和包裝研究

適當時，申請人可參考《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導原則》提供產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究資料，對于藥物相關的穩(wěn)定性，建議參考藥品相關指導原則進行穩(wěn)定性研究，如對放置條件的選擇等。

6.臨床前動物試驗

可依據(jù)《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分：決策原則》決策是否需開展動物試驗研究。開展動物試驗研究時宜符合《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實施質(zhì)量保證》中的相關建議。

對于藥物涂層球囊擴張導管，在藥物成分及含量、劑量密度、載藥基質(zhì)、藥物配比的選擇、產(chǎn)品安全性研究以及所含藥物的藥代動力學研究中，可考慮進行動物試驗。

藥物涂層球囊的藥物成分及含量、劑量、載藥基質(zhì)、藥物配比如已有相關文獻信息、數(shù)據(jù)庫信息等資料支持的，參考動物試驗相關指導原則進行論證性分析；如為全新設計的，應充分評估新設計引入的風險，必要時通過動物試驗進行評估。

藥物涂層球囊擴張導管的安全性研究應充分評估、確認治療靶血管部位的藥物輸送、組織反應及安全性。主要觀察指標為器械的操作性能、輸送性能（輸送到目標治療部位的成功率等）、藥物輸送性能（如藥物球囊擴張前的藥物損失率）、臨床安全性能（如死亡、動脈穿孔、急性血栓形成、嚴重限流夾層等嚴重的操作/器械相關并發(fā)癥的發(fā)生率）、血管造影性能、血管治療部位/下游非靶組織的組織形態(tài)學分析、組織病理學 SEM 分析等。試驗周期應觀察到靶血管部位組織的藥物濃度低于檢出限，機體對藥物的應答反應基本達到穩(wěn)定狀態(tài)、治療部位的組織修復完成。

為評估藥物的治療劑量與中毒劑量的范圍，充分保證動物試驗的藥物安全性結果能外推到各種臨床條件下的安全使用，通常還建議進行安全邊際（Safety Margin）劑量研究，安全邊際劑量常采用數(shù)倍于藥物涂層球囊的治療劑量，一般推薦選擇3-5倍于治療劑量。安全邊際劑量研究可單獨進行，也可以在安全性研究或藥代動力學研究中合并進行。

同時，還宜對藥物涂層球囊擴張導管（終產(chǎn)品）中的藥物開展藥代動力學研究。雖然通常藥械組合醫(yī)療器械中的血藥濃度遠遠低于單獨作為藥品使用后的濃度，但局部組織濃度可能會遠遠高于藥品的血藥濃度，宜特別關注局部組織藥物濃度變化情況。一般建議選取多個時間觀察點，測量血漿、治療部位血管組織、下游肌肉/組織的藥物濃度，以動態(tài)觀察上述部位藥物濃度的出現(xiàn)、達到峰值水平、低于檢出限的變化趨勢。體內(nèi)的藥代動力學研究需考慮多個藥物涂層球囊重疊使用的情形，宜評估最高藥物暴露劑量水平下的藥代動力學，如未考慮重疊使用的，應在說明書中警示不能重疊使用。 

（四）臨床評價要求

宜按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》及相關文件要求提交臨床評價資料。注冊申請人可參照《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗技術指導原則》明確需要開展臨床試驗的主要考慮因素，若開展臨床試驗，則需嚴格按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》進行臨床試驗，并提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設計可參考《醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則》。注冊申請人如有境外臨床試驗數(shù)據(jù)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術指導原則》的要求提交相關資料。

（五）產(chǎn)品說明書與標簽

產(chǎn)品說明書中應明確所含藥物，并增加藥物過敏等風險提示。如產(chǎn)品進行了磁導航環(huán)境下的安全有效性研究，應在說明書中明確與研究資料相一致的相關信息；否則，需注明不能用于磁導航技術。

四、參考資料

[1]《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務院令第739號）[Z].2021.

[2]《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第47號）[Z].2021.

[3]《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）[Z].2014.

[4]《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）[Z].2016.

[5]《醫(yī)療器械分類目錄》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號）[Z].2017.

[6]《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第187號）[Z].2017.

[7]《醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明》（國家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第121號附件5）[Z].2021.

[8]YY0285.1-2017《血管內(nèi)導管 一次性使用無菌導管 第1部分 通用要求》[S].

[9]YY0285.4-2017《血管內(nèi)導管 一次性使用無菌導管 第4部分 球囊擴張導管》[S].

[10]GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準[S].

[11]《動物源性醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則（2017年修訂版）》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第224號）[Z].2017.

[12]《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導原則（2022年修訂版）》（國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心通告2022年第12號）[Z].2022.

[13]《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分：決策原則（2021年修訂版）》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第75號）[Z].2021.

[14]《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實施質(zhì)量保證》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第75號）[Z].2021.

[15]《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第73號）[Z].2021.

[16]《醫(yī)療器械注冊申報臨床評價報告技術指導原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第73號）[Z].2021.

[17]《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計生委員會令第25號）[Z].2016

[18]YY/T 0316-2016 《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》[S].

[19]《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2022年第8號）[Z].2022

[20]《中華人民共和國藥典》2020版[S].

[21]《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品注冊審查指導原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2022年第3號）[Z].2022.

[22]《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品中藥物定性定量及體外釋放研究注冊審查指導原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2022年第3號）[Z].2022.

[23]GB/T 39381.1-2020 《心血管植入物 血管藥械組合產(chǎn)品第1部分：通用要求》[S].

[24]ASTM F3320-18 Standard Guide for Coating Characterization of Drug Coated Balloons[S].

五、編寫單位 

本指導原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心編寫并負責解釋。

附表1

序號	建議開展的性能研究項目		是否建議列入 產(chǎn)品技術要求	備注
1	外觀/外表面		是	/
2	尺寸	導管外徑	是	1.如果導管各段直徑不同，建議逐段分別進行研究。 2.如果導管截面非圓形，建議對最大外徑進行研究。
3		導管有效長度	是	/
4		公稱壓力下的球囊長度	是	/
5		公稱壓力下的球囊直徑	是	/
6		導管置入深度標記位置（如適用）	/	/
7		導絲交換口位置	/	適用于Rx型球囊擴張導管。
8		球囊輪廓直徑（折疊狀態(tài)）	/	/
9	與導絲的兼容性		是	/
10	與導引導管/導引鞘的 兼容性		是	/
11	耐腐蝕性（如適用）		是	/
12	射線可探測性		/	/
13	座		是	/
14	水合性		/	/
15	無泄漏		是	/
16	峰值拉力	導管各段及導管與座連接處的峰值拉力	是	雖然YY0285.1標準中對于0.55mm以下產(chǎn)品未要求，但不意味著性能研究中不評估該風險。
17		**抗拉性	/
18	末端頭端.		是	/
19	球囊再折疊形態(tài)		/	/
20	扭轉(zhuǎn)結合強度（如適用）		/	/
21	球囊疲勞；充起時無泄漏或損壞		是	/
22	球囊直徑與充盈壓力的關系		是	/
23	球囊額定爆破壓		是	/
24	球囊卸壓時間		是	/
25	流量（如適用）		/	/
26	模擬使用		/	在能模擬預期使用條件的模型中，評價球囊擴張導管的如下性能：推送性能、釋放性能、輸送性能、扭轉(zhuǎn)性能（如適用）、回撤性能、抗彎折性能等。
27	藥物涂層部分	藥物的鑒別	是	/
28		藥物的純度	/	/
29		載藥量	是	應包括藥物測定和藥物含量一致性測試
30		藥物降解產(chǎn)物/雜質(zhì)類型及含量	/	/
31		藥物體外釋放研究	是	選擇合適的靶向血管模型（可不需模擬輸送過程），在體外將球囊擴張至標稱直徑并卸壓后，測試血管模型系統(tǒng)中的藥物含量。
32		溶劑殘留	是	/
33		可降解載藥基質(zhì)的降解特性及降解產(chǎn)物安全性（如適用）	/	對于預期具有可降解性的載藥基質(zhì)，應描述和評價其降解行為（如崩釋、分解和/或溶解的機理），包括中間體和最終降解產(chǎn)物。
34		藥物劑量密度選擇	/	評價藥物劑量選擇的合理性，如需控制藥物釋放的，還需提供處方信息如比例以及處方篩選依據(jù)。當參考前代產(chǎn)品或同類產(chǎn)品選擇含量/劑量，需評估產(chǎn)品設計差異的影響，如釋放速率不同
35		載藥基質(zhì)的選擇 （如適用）	/	評價載藥基質(zhì)選擇的合理性
36		藥械結合相互作用	/	評價藥物、載藥基質(zhì)（如有）與器械三者間的相互作用
37		藥物涂層完整性	/	/
38		藥物涂層厚度	/	/
39		藥物涂層均勻性	/	/
40		與術中液體的相容性（如適用）	/	如暴露與類似造影劑或生理鹽水等術中液體時，應評價產(chǎn)品與術中液體的相容性。
41		MRI兼容性（如適用）	/	如采用磁導航等技術時，應考慮加熱對組織損失和/或藥物有效成分、基質(zhì)降解的影響。
42		藥物涂層耐久性	/	測試產(chǎn)品在通過導引鞘插入、模擬解剖輸送（不包括球囊擴張、卸壓、撤回過程）后的的藥物含量，以評估藥物涂層的耐久性。
43		剩余藥量	/	測量模擬使用（包括插入、輸送、擴張、撤回整個過程）后殘留在球囊表面的藥物量。
44	微粒大小表征及計數(shù)、 微粒鑒別和結晶度表征		/	/
45	化學性能	化學物質(zhì)殘留量 （如適用）	/	針對終產(chǎn)品中可能存在的有害化學物質(zhì)，如生產(chǎn)工藝中引入的添加劑、材料單體等預期對人體有嚴重危害（如有致癌性、遺傳毒性等）而需在終產(chǎn)品中嚴格控制的化學物質(zhì)。
46		重金屬	是	注意單獨制定鎘含量。
47		pH	是	若藥物涂層材料導致某項化學性能結果異常時，建議對無藥物涂層產(chǎn)品進行測試，確認其化學性能是否可接受，同時結合藥物涂層材料的臨床應用史及生物相容性數(shù)據(jù)，綜合評價。若藥物涂層可安全用于人體，且無藥物涂層產(chǎn)品化學性能結果正常，可不在產(chǎn)品技術要求中制定該項化學性能。
48		蒸發(fā)殘渣	是
49		還原物質(zhì)	是
50		紫外吸光度	是
51	環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）		是	/
52	2-氯乙醇（如適用）		/	/
53	無菌		是	/
54	細菌內(nèi)毒素		是	/
55	與產(chǎn)品配套提供的附件性能（如有）		是	/

附表2 

1. 表征模擬過程	微粒表征應考慮產(chǎn)品通過血管模型插入、輸送、擴張、卸壓和撤回過程中從產(chǎn)品及附件中釋放的預先指定尺寸范圍內(nèi)的微粒數(shù)量。
2. 微?？赡軄碓?/td>	微粒來源可能包括球囊藥物涂層、球囊導管系統(tǒng)、產(chǎn)品其他涂層、手術過程中使用的輔助設備和微量環(huán)境污染物。
3. 化學表征樣品	宜選擇代表性微粒樣品進行化學表征， 以確定微粒材料的化學特性和可能來源。
4. 測試系統(tǒng)及測試方法學驗證	宜對測試系統(tǒng)（包括血管模型、模擬血管（如適用）和微粒收集燒杯（如適用））進行適當?shù)募訕嘶厥昭芯俊?br /> 其中血管模型是模擬或復制臨床相關并具有足夠挑戰(zhàn)性的解剖脈管系統(tǒng)的幾何模型，產(chǎn)品擴張前需通過此預期解剖結構進行輸送。血管模型內(nèi)應有用于球囊擴張的擴張位點或連接到模型的模擬血管。 模擬血管是指模擬在復制預期臨床擴張部位的幾何特性、機械特性和/或化學特性的脈管系統(tǒng)。 宜使用代表待研究尺寸的微粒標準品進行加標回收率研究。建議回收微粒在≥10μm和≥25μm尺寸范圍內(nèi)滿足≥90% 回收率。量化的最大微粒尺寸應基于回收率≥75%的尺寸。建議最大尺寸至少為50μm。
5. 模型選擇	根據(jù)實際臨床應用場景選擇合適的解剖模型進行產(chǎn)品的模擬使用（包括輸送、擴張等），并提供相關選擇依據(jù)。 在模擬產(chǎn)品輸送過程時，血管模型應能模擬具有足夠挑戰(zhàn)性、曲折的解剖路徑幾何形狀，并宜結合臨床使用選擇合適的血管通路。不同的預期擴張部位（如頸動脈、冠狀動脈、或股動脈）或不同的穿刺部位（如股動脈或橈動脈）宜考慮不同幾何形狀的血管模型或結合風險分析選擇代表臨床最苛刻條件的血管模型；還宜考慮血管通路的成角問題。 在模擬產(chǎn)品擴張使用時，也宜選擇合理的血管模型或模擬血管，合理地代表藥物涂層球囊預期的臨床擴張部位。
6. 血管模型關鍵特征考慮	模擬產(chǎn)品輸送時，選擇適當血管模型宜考慮的關鍵特征包括：管腔直徑、彎曲半徑、彎曲反轉(zhuǎn)、剛性、系統(tǒng)清潔能力、微粒回收能力、與產(chǎn)品直接接觸的血管模型內(nèi)壁材料的摩擦系數(shù)等。 模擬產(chǎn)品擴張時，選擇適當血管模型或模擬血管宜考慮的關鍵特征包括：幾何形狀（如管腔內(nèi)徑、曲率半徑、錐度，如適用）、機械特性（如徑向順應性、柔韌性、摩擦系數(shù)）、化學特性（如存在的潤滑劑、其他制造助劑、材料與藥物涂層的相互作用）。
7. 測試溶劑及測試條件選擇	推薦使用符合藥典或相關標準要求的水作為溶劑，如果合理，也可以使用其它溶劑。 在進行模擬產(chǎn)品輸送時，推薦在37 ± 2°C 的水環(huán)境中通過血管模型進行輸送。 在進行模擬產(chǎn)品擴張時，應在適當大小的內(nèi)腔內(nèi)充盈至額定爆破壓力，以保證完全貼壁。還宜根據(jù)產(chǎn)品使用說明書選擇合理的球囊充起時間。如果說明書中允許藥物涂層球囊多次充起，則重復充起和卸壓至說明書中允許的最大次數(shù)。
8. 結果評價	需提供微粒尺寸和計數(shù)，推薦根據(jù)中國藥典相關方法計數(shù)，如采用其它方法，提供合理說明。 對＞10μm的微粒，建議選擇代表性微粒進行微粒化學表征和結晶度表征。對＜10μm微粒，申請人如認為適宜也可以考慮微粒相關表征。 需結合微粒的化學鑒別和結晶度對微粒持久性、溶解性或其他可能與體內(nèi)安全性相關特性等有關動力學行為進一步討論，提供相關信息；若不適用需詳述相關理由。

編輯：Cikey TAG：/器審中心/藥物涂層球囊擴張導管注冊/指導原則征求意見稿